La ciudad  según la tradición por los Cronistas de Indias,  fue fundada el 4 de agosto  de 1496, luego de ser  trasladada  la Primera Villa del Nuevo Mundo de la costa norte de la isla española, a la sur;  por órdenes del almirante don Cristóbal Colón. Algunos historiadores señalan 1496, otros 1497 y 1498 como el año de la fundación, cuyo origen también es objeto de polémica, porque para algunos fue el hallazgo de unas minas de oro el motivo y para otros el romance de un soldado aragonés con una cacica llamada Catalina.
El traslado se llevó a cabo por razones sanitarias, pues se pensaba que los vientos que llegaban a la isla desde el  norte producían enfermedades. La nueva villa fue levantada en la margen  oriental de  la desembocadura del Río Ozama.  Se le dio el nombre de Villa de Nueva Isabela.  Este nombre a  su vez fue más adelante cambiado por el de Santo Domingo.